Substitution and Elimination Reactions

Substitution and Elimination Reactions    This document has been written to provide you with an overview of substitution and  elimination reactions. This is a condensed overview and provides you with the essential  knowledge needed to answer substitution and elimination reactions questions involving  alkyl halides. For more detailed descriptions consult your text book.    Any comments or questions please email Dr. Steven Forsey: [email protected]   

1.0   Introduction to Substitution Reactions    1.1   The SN2 mechanism  1.2   The SN1 mechanism  1.3   The effect of the substrate on the rate of SN2 and SN1 reactions.  1.4   Solvent Effects in SN1 and SN2 reactions  1.5   Nucleophilicity  1.6   Steric hindrance of nucleophiles in SN2 reactions    2.0   Elimination Reactions of Haloalkanes: E1 and E2 Mechanisms  2.1   E1 Mechanism  2.2   E2 Mechanism    3.0    How to determining if an SN2, E2, SN1 or E1 reaction will occur            with Primary and Secondary Alkyl Halides    4.0   Regiochemistry and Stereochemistry  4.1   E2 Reactions with Unsymmetrical Alkyl Halides  4.2   SN1/E1 reactions and Unsymmetrical Alkyl Halides    5.0   Carbocation Rearrangement and SN1/E1 reactions    6.0   Sterically Hindered nucleophile/base    7.0   Overview    8.0   Vinyl, aryl, allylic and benzylic compounds     

       2  6  7  8  10  13  17  19  19 

21  22 

24  24  28  29  30  31  37 

 

Dr. Steven Forsey

1

Substitution and Elimination Reactions   

1.0 Introduction to Substitution Reactions    Substitution reactions replace one atom with another. For example in the substitution reaction of methyl  bromide with sodium hydroxide replaces the Br atom by a hydroxide atom to give methanol.    CH3Br  + Na+ + OHˉ Æ CH3OH + Clˉ + Na+    This type of chemical reaction is called a nucleophilic substitution reaction because the hydroxide ion is a  nucleophile – a reactant that seeks centers of positive charge in a molecule. The nucleophile is electron‐ rich and it is the attacking species in the reaction that donates a pair of electrons to another compound.  We learned that the carbon‐to‐chlorine bond is polar, so the C atom is a region of slight positive charge  and is said to be electrophilic (electron attracting). The electrophile, also known as the substrate is the  species that is being attacked by the nucleophile and accepts a pair of electrons. Electrophiles are  compounds or atoms that are electron deficient. In this substitution reaction, the hydroxide ion attacks at  the slightly positive C atom, displacing pushing out the chloride ion, which is called the leaving group    When considering the feasibility of a substitution reaction, we must consider not only the nucleophilicity  of the nucleophile but also the leaving ability of the leaving group. An important rule in organic chemistry  is as follows.    The weaker the base, the better the leaving group    Nucleophiles, often denoted by the abbreviation Nu, may be negatively charged or neutral, but every  nucleophile contains at least one pair of unshared electrons. Nucleophiles are, in fact, Lewis bases. The  nucleophilic substitution of a haloalkanes is described by either of two general equations.   

    As an example consider the following reaction.    

 

    The nucleophile is the methylacetylide anion, the electrophile is bromoethane, and the Brˉ anion is the  leaving group. Arrows are used to show bond formation and breaking. The red arrow shows the  movement of the lone pair of electrons from the negatively charged carbon to the delta positive carbon  bonded to the halogen, labeled α carbon. This arrows show that the lone pair of electrons on the carbon 

Dr. Steven Forsey

2

are used to form a new bond with α carbon. Now, since the α carbon can not have 5 bonds, a bond must  be broken. The blue arrow shows the electrons from the carbon‐bromine sigma bond moving onto the  bromine atom to form the bromide ion.     If you use arrows to show bond formation and breaking ‐ you know the structure of the products    The reaction will proceed to the right because the bromide ion is a much weaker base than the  methylacetylide ion.     Nomenclature: The carbon to which the function group is bonded to is called the alpha carbon (in this  case a halogen). The carbon bonded to the alpha carbon is called the beta carbon, the next is called gama  and so forth. This nomenclature is important when discussing reactions. In this reaction the nucleophile  attacks the α carbon to displace the leaving group. It does not attack the β carbon.    functional   group   Br O O Examples:   α CH 2 CH2 C H3C OH CH2 CH2 C β H3C CH 2 CH3 γ   α β γ α β γ β α β β functional   functional group γ group     Similarly, in the reaction below between sodium ethoxide and iodomethane the nucleophile is the  ‐ ethoxide anion, the electrophile is iodomethane, and the leaving group is the I  anion, a weak base. 

    Finally, in the following reaction, the nucleophile is the ammonia molecule, the electrophile is  bromoethane and the leaving group is the bromide ion (Br‐).    

  In studying these reactions, you may have noticed the similarity of the reaction;     

  To the Bronsted‐Lowry acid‐base reaction   

B

+

H X

 

H B

+

X

    In the Bronsted‐Lowry acid‐base reaction, the stronger base and the stronger acid react to form the  weaker acid‐base pair. Similarly, in a nucleophilic substitution reaction, both the nucleophile and the  leaving group are bases. In all of the above reactions the weaker acid‐base pairs are formed and the  equilibriums are shifted to the right. This concept can be used to determine the likelihood of a reaction  occurring. Thus, for example we would not expect the following reactions to occur,    HO ˉ + H3C‐H Æ H3COH + Hˉ 

Dr. Steven Forsey

3

  Brˉ + CH3CH2OH Æ CH3CH2Br + OHˉ    In both reactions a stronger base has formed, the hydride ion is a much stronger base than the hydroxide  ion and the hydroxide ion is a much stronger base than the bromide ion. These reactions will not take  place.    It is important to state at this point that there is difference between basicity and nucleophilicity.  Nucleophilicity is the rate at which a nucleophile attacks an electrophile and is thus a kinetic property. A  better nucleophile will react faster. Basicity is a measure of base strength in an equilibrium reaction and is  a thermodynamic property. When measuring the basicity of a compound in an equilibrium reaction the  reaction could take seconds or days. It does not matter because we are not concerned about how fast the  reaction proceeds but how far the equilibrium is shifted to the reactants or products. In organic chemistry  it is important to be able to label the attacking species as a base or as a nucleophile because they are  different reactions. What makes it even more confusing is that an attacking species can act as either a  base or a nucleophile. For example a methoxide ion is both a strong base and a good nucleophile.    

    In both cases the reaction equilibrium would have a large equilibrium constant and equilibriums would be  shifted completely to the right. The methoxide ion is a much stronger base than the bromide and the  acetate anions. If the difference in base strength between the two is not very large, the equilibrium  constant for the resulting reaction will be close to unity. The substitution reaction will reach equilibrium  rather than go to completion, as it would if the equilibrium constant were large. For example, the iodide  and chloride ion are both weak bases however the iodide ion is a weaker base because it is larger and  more polarizable, thus the equilibrium for the reaction below is shifted to the chloroalkane.    

  Such equilibria can be shifted to the right or left by the removal of one of the products. For example, if the  reaction is carried out in acetone, the product is iodopropane because sodium chloride is insoluble in  acetone, whereas sodium iodide is soluble.    

 

Dr. Steven Forsey

4

Worked example    Identifying Electrophiles, Nucleophiles, Acids and Bases. Decide which of the following compounds and  ions are electrophiles and nucleophiles or acids and bases? 

      Analyze: First put lone pairs on the atoms and look at the products that are given. Determine which bonds  are being formed and which are being broken. This will tell you which molecule is the attacking species  that is donating the electrons to form a new bond. Once you have determined the attacking species look  at what is being attacked. If it is removing a proton, it is a base. If it is attacking a nucleus, it is a  nucleophile.   

 

Dr. Steven Forsey

 

5

1.1 The SN2 mechanism    SN2 symbolizes Substitution Nucleophilic Bimolecular. An example of a SN2 reaction is reaction of methyl  bromide with sodium hydroxide to produce methanol. If we double the concentration of methyl bromide  the reaction rate doubles and if we double the concentration of sodium hydroxide the rate also double.  This means that this is a bimolecular reaction and both the nucleophile and the electrophile are involved  in the rate determining step. The reaction rate is thus second order.     The Free Energy Reaction Coordinate  diagram displays how the more reactive  reactants come together to form a high  energy transitions state and then  decreases in energy to form the more  stable products. The transition state is  the rate determining step in a  bimolecular reaction. In the transition  step bonds are partially formed and  broken. This is called a concerted  reaction.     Also notice that in the transition state  there is only one pathway for the  nucleophile to react with the electrophile  to displace the leaving group. This is  commonly called a back side attack.    Because the nucleophile can only follow one pathway to displace the leaving group to produce the more  stable products, inversion at the carbon occurs.                             If the carbon being attacked is not chiral inversion does change the stereochemistry, however if the  carbon is chiral the stereochemistry can change.   

 

Dr. Steven Forsey

 

6

The arrows drawn above are your thought process and helps you visualize how electrons flow to form and  break bonds. Thus, the arrow starts from the electron‐rich nucleophile (the electrons on the hydrogen  sulfide anion) to an electron‐poor electrophile (the C atom in the polar carbon‐bromine bond). The red  arrow shows how two electrons from the nucleophile flow to form a new bond between the sulfur and  the carbon and the blue arrow illustrates how the electrons that form the C‐Br bond are broken and flow  onto the bromine to form the bromide anion.    

1.2 The SN1 mechanism     SN1 symbolizes Substitution  Nucleophilic Unimolecular. The  reaction of tert‐butylbromide in  water follows first order kinetics.  Which means the reaction is only  dependent on the concentration of  tert‐butylchloride. The mechanism is  very different than the SN2  mechanism.  The first step is a slow  endothermic reaction that forms an  unstable carbocation intermediate.  The first step in an SN1 reaction is the  rate determining step. This  mechanism is completely different  than the fast exothermic SN2 reaction  that proceeds directly to the final  products. This difference is can be  very important in determining if a SN2  or a SN1 reaction dominates. We will discus this later.  The intermediate that is formed is an unstable  trigonal planar sp2 hybridized carbocation. The carbocation is an electrophile and will then react with a  nucleophile. In this reaction the nucleophile is water and a protonated alcohol is formed. The conjugate  acid of the alcohol rapidly dissociates in excess water to form tert‐butanol and a hydronium ion.    Fast Fast H 3C H3C H 2O    Slow  H3C H 2O H3C Br C CH + O + H3O C 3   C Br C O H3C H3C H H3C H3C Intermediate   H H H3C H3C H 3C Product   In the above the reaction we did  not have to worry about  stereochemistry but what  happens to the stereochemistry of  the products if the α carbon is  chrial. When we react an optically  active solution of (R)‐3‐bromo‐3‐ methylhexane in a solvent mixture  of water and acetone we obtain  two substitution products, (S)‐3‐ methyl‐3‐hexanol and (R)‐3‐ methyl‐3‐hexanol. The resulting  solution is optically inactive which  means that there is a 50:50  mixture of each enantiomer. If the 

Dr. Steven Forsey

7

solution was not an equal mixture and an enantiomeric excess (ee) of one stereoisomer was formed the  solution would still be optically active. (for further discussion consult your text book)  A solution that  contains and equal mixture of enantiomers is called a racemic mixture. Enantiomers are also called  racemates. The reason why a racemic mixture is formed can be explained by looking at the mechanism.  The first step of the mechanism involves the formation of a carbocation.  The carbocation is sp2 hybridized  and trigonal planar. (Again this is totally different than an SN2 mechanism) The intermediate is now  attacked by the nucleophile and since the intermediate is planar the attack can occur from either face of  the molecule as shown with the red and blue arrows above. The products formed are the protonated  alcohols, but we can go directly to the alcohols and skip this drawing by using –H+ on the arrow to indicate  that the proton has been removed by the solvent.  You may be asking why add acetone. Acetone is a non‐ reactive cosolvent. (R)‐3‐bromo‐3‐methylhexane is not soluble in water but is in acetone. Water is also  miscible with acetone thus by adding acetone you can solubilize the haloalkane and allow it to react with  the nucleophile, water. With out the acetone there would be no reaction. 

1.3 The effect of the substrate on the rate of SN2 and SN1 reactions.    In the SN2 mechanism, the nucleophile attacks the electrophilic center on the side opposite the leaving  group.  Because the nucleophile attacks the backside of the carbon that is bonded to the halogen,  substituents attached to the α carbon will make it harder for the nucleophile to the get to the backside as  shown in the relative rates of reaction with the following branched bromoalkanes with iodide.        H H H3C H   C Br C Br C Br C Br Bromoalkane:  H H3C H3C H     H3C H3C H3C H   Relative Rate:   145           1    0.0078    negligible    The rate of reaction decreases with increasing branching of the α carbon. This is caused by an increase in  the free energy of the transition state. Thus branching decreasing the ability of the nucleophile to form a  bond with the electrophilic carbon and increase in the energy barrier (activation energy) of the reaction  and consequently slows down the reaction. The obstruction of the nucleophile from interacting with the  center of partial positive charge is called steric hindrance.    The figure below depicts the increasing steric interaction and increasing activation energy associated with  greater alkyl substitution on the electrophilic carbon. The backside of bromomethane has little steric  interaction created from the hydrogens and reacts readily with a nucleophile. Contrastingly, the backside  of 1,1‐ dimethylbromoethane (tert‐butyl bromide)  is completely block from a nucleophilic attack and will  not undergo an SN2 reaction.           bromomethane       bromoethane         1‐methylbromoethane     1,1‐dimethylbromoethane 

       

Dr. Steven Forsey

 

8

         

                  Thus a tertiary haloalkanes will not undergo a SN2 reaction because of steric hindrance. However as seen  in section 1.3, tert‐butyl bromide does undergo an SN1 reaction with water.   

What effect does alkyl substitution have on the rate of an SN1 reaction? When we look at a series of  bromoalkanes reacting with water a very different order of reactivity is observed.      H H H3C H   C Br C Br C Br C Br Bromoalkane:  H H3C H3C H     H3C H3C H3C H   Relative Rate:          1           1        12    1.2 X 106    The reactivity is opposite of an SN2 reaction. The reason for this is that the SN1  reaction undergoes a completely different mechanism. In the SN1 reaction an  intermediate is formed in an endothermic process. If the intermediate is to form  at all it must be some what stable otherwise the energy barrier or the activation  energy is far too great to create the unstable intermediate.  The intermediate  formed in a SN1 reaction is a carbocation. A carbocation is stabilized by electron‐ donating groups such as alkyl groups. Alkyl groups donate electron density  inductively through σ bonds or hyperconjugation (See acid and base notes) Thus  increasing the number of alkyl groups attached the carbocation increases the  stability of the cation and will increase the likelihood that a SN1 reaction will  occur. Under normal SN1 conditions only secondary and tertiary carbocations will  form. 

Dr. Steven Forsey

9

   

Relative Stability of Carbocations      tertiary   > secondary >    primary    > methyl 

                                        Thus, in conclusion, we expect haloalkanes that are highly substituted at the α C atom to which the  halogen is attached to undergo nucleophilic substitution by an SN1 mechanism. We would also expect  haloalkanes that are less substituted at the α C atom to undergo nucleophilic substitution by an SN2  mechanism because there is less steric hindrance for the attacking nucleophile.                                       

1.4 Solvent Effects in SN1 and SN2 reactions    Solvent effects have a critical role in helping a reaction follow a SN1 or an SN2 mechanism. First consider  the SN1 pathway. The rate determining step involves the formation of a cation and an anion intermediate.  If the solvent does not stabilize the salt formed the reaction will not occur. As discussed in the physical 

Dr. Steven Forsey

10

properties sections of the course, to dissolve a solute the solvent molecules must surround the solute  molecules and suspend the solute in the solvent. To dissolve a salt strong ion‐dipole bonds are needed  between the solvent and the ions. Thus good solvents for ionic compounds must be highly polar and have  the ability to surround the ions and form strong bonds to dissolve the ions. Water is such a solvent. The  water molecule has an electronegative oxygen with two small hydrogens attached to it. The electron  density is pulled away from the hydrogens nucleus to create a very polar molecule. Water solvates cations  through the donation of unshared electron pairs of the oxygen atom to the vacant orbitals of the cation  and because the hydrogen atoms are tiny, water molecules are able to surround the cation tightly. Water  molecules will also form strong ion‐dipole electrostatic forces between the hydrogen atoms and the anion  through hydrogen bonding. Again because the hydrogen atoms are small a number of water molecules  can surround the anion without crowding. The figure below illustrates the solvation of a salt with water.  The water molecules oxygen and hydrogens create electrostatic bonds with the ions to form a cage  around the ions to solubilize them. This is called a solvent shell. The water molecules in the bulk solution  are freer to move around while the solvent shell molecules are bound to the ions.     H H H O   H H O H H H O O H   H O H H O H H H   O H H H    H O H O O H H H   O O H H H H H H   δ+ O H H O O O δ- H   H H O O H H +   H δ+ O δ+ H   H O H H δ+ H H H   O O O H δ  O O H H O H H H H H   H H H O O O H H   O H O H H H O H H   H O H H   H O O H   H H   Compounds like methanol are also able to solubilize salts because of the –OH group. However because of  the hydrophobic alkyl group and the steric hindrance created by the methyl group, methanol is less polar  than water and is inferior to water in its ability to solvate salts.     Solvents like water and methanol are called protic solvents. Protic solvents are solvents whose molecules  have hydrogen atoms bonded to electronegative atoms such as oxygen or nitrogen.  Solvents like  methanol, ethanol, acetic acid, methyl amine are protic solvents that stabilize anions through hydrogen  bonding and cations through unshared pairs of electrons.    So why is this so important in SN1 reactions? In order for the reaction to occur the solvent must solubilize  the carbocation intermediate and the anionic leaving group. Thus we must use polar protic solvents to  promote an SN1 reaction.                Notice that in all of the above reactions the solvent was also the nucleophile. These reactions are called  solvolysis reactions.  

Dr. Steven Forsey

11

Now consider the SN2 reaction, what type of solvent would promote this type of reaction?  This is a  concerted reaction and no intermediate is formed. The nucleophile has a lone pair of electrons or is  negatively changed which then attacks an electrophile. As mentioned above polar protic solvents form  strong dipole‐ion intermolecular forces with anions and in this case will slow down the rate of reaction.  This makes the nucleophile less reactive in two ways; a) the protic solvent stabilizes the nucleophile  through hydrogen bonding and decreases its basicity thus decreasing it reactivity b) the nucleophile must  shed the solvent shell before it can reach the electrophile as illustrated below. The stronger the  intermolecular forces between the solvent and the nucleophile the slower the reaction will proceed.                            O O   C S   H 3C CH 3 H 3C CH 3 So how can we change the solvent to encourage a SN2 mechanism? We can use  Propanone Dimethylsulfoxide (Acetone) (DMSO) polar aprotic solvents or solvents that do not have a hydrogen atom bonded to an  O electronegative atom such as propanone, dimethyl sulfoxide, diethylether,  O O Diethylether Dimethoxyethane dimethlyformamaide or dimethylacetamide. These solvents are polar and have  (DME) atoms that can donate a pair of electrons to the cation thus they can solvate  O O cations well but since they can not hydrogen bond these solvents leave the anions  H3C C H3C C N CH 3 H N unsolvated. This makes these solvents excellent solvents for SN2 reactions  CH 3 CH 3 because the nucleophile is not hindered by a tightly bound solvent shell. Note  Dimethylformamide Dimethylacetamide there is another class of solvents called nonpolar aprotic solvents such as hexane  (DMF) (DMA) and benzene. While these solvent will not solvate anions they most likely will not  solubilize your starting material because the nucleophile in an SN2 reaction is either polar or has a charge  on it. Thus to dissolve the starting materials the solvent will also have to be polar (like dissolves like)    Worked Example: For the following reactions a) identify the nucleophile and electrophile, b) is the  electrophile accessible to a nucleophilic attack or is it sterically hindered, c) is the solvent polar protic or  polar aprotic d) will the reaction follow a SN1 or a SN2 pathway and e) put lone pairs on the appropriate  atoms and use arrows to illustrate the mechanism to show bond formation and breaking.    Br a)

CH 3CH2SNa + CH 3CHCH 3

DMF

Br b)

 

Dr. Steven Forsey

+ CH3OH

 

12

Analyze: Reaction 1)     a) The nucleophile is the ethanethiolate ion since the negatively charged sulfur atom has basic lone  pairs of electrons that it can be donated to the electrophile. The electrophile is 2‐bromopropane,  the delta positively charged carbon can accept electrons.   b) The electrophile in this case is a secondary alkyl halide and there is some crowding at the  electrophilic C atom thus the reaction may go by a SN2 or a SN1 mechanism if we just look at the  electrophile.   c) If we look at the solvent we see that it is a polar aprotic solvent that can not hydrogen bond.  Thus this solvent would not promote an SN1 reaction because the solvent would not help  stabilize the formation of a carbocation intermediate. The solvent would however increase the  reactivity of the nucleophile.  d) The reaction would thus undergo a SN2 mechanism.  e)     δ-

Br CH3 CH 2S nucleophile

DMF

Na + CH 3CHCH 3 δ+

+

S N2

Na +

Br

S

electrophile

      Reaction 2    a) The nucleophile is methanol because it has lone pairs of electrons to donate to an electrophile  and the electrophile is 1‐methyl‐1‐bromocyclohexane.   b) The delta positive electrophilic carbon is bonded to 3 other alkyl groups (3o carbon) and is  sterically hindered towards a nucleophilic attack. The reaction will not undergo a SN2 reaction.  This does not mean the reaction is a SN1 reaction because there is a possibility that no reaction  will occur at all.  c) The solvent is polar protic and will help stabilize a carbocation intermediate and the anionic  leaving group.  d) The reaction will proceed through an SN1 mechanism.  e)   H O

Br + H3COH

+

Br

CH 3

O

CH 3

-H +

  Notice in the last step –H+ was used in the mechanism instead of showing the solvent removing the  proton.   

 

1.5 Nucleophilicity    A strong base is a compound that is not stable and is reactive. It wants the proton in an equilibrium  reaction. But what makes a good nucleophile?     Nucleophilicity is a measured rate of reaction and not an equilibrium reaction like acids and bases.  Nucleophilicity is a measure on how fast a pair of electrons are donated to an electrophilic center 

Dr. Steven Forsey

13

bearing a leaving group. It is difficult to tell sometimes when comparing a series of nucleophiles which  nucleophile will react faster. This is because it is not only dependent on the nucleophile but also the  electrophile. Thus it is a property that depends on reaction partners. Generally nucleophilicity is  dependent on a number of factors, charge, basicity, solvent, polarizability, and the nature of the  electrophile. This can be confusing but there are some general trends that can be used.     Generally the stronger the base the better the nucleophile, thus nucleophilicity decreases from left to  right across the periodic table.  H2Nˉ >  RO ˉ > OHˉ > Fˉ     Also nucleophilicity follows basicity if we look at series of nucleophiles in which the nucleophilic atom is  the same.  ROˉ >  HO ˉ > RO2ˉ > ROH > H2O    Weak bases can be weak nucleophiles such as    ROH, H2O, NH3, RNH2, R2NH, R3N    But not all weak bases are poor nucleophiles. As we go down the periodic table we find that  nucleophilicity increases.    Iˉ >  Br ˉ > Clˉ > Fˉ           HSeˉ >  HS ˉ >  HOˉ    H2S > H2O    The reason for this is that as you go down the periodic table the atoms become larger and more  polarizable. The atoms electrons are freer to move towards the delta positive charge as it approaches the  electrophile resulting in stronger bonding in the transition state.                                Consider the reactivity of the halogens in a protic solvents. We see that the trend in reactivity is the same  as nucleophilicity.     Protic solvent    Iˉ >  Br ˉ > Clˉ > Fˉ    The iodide ion reacts faster than the fluoride ion. But how can this be. The fluoride ion is a stronger base  and is less stable and should react very quickly compared to the more stable iodide ion even if the  activation energy of transition state is lowered by the polarizability of the iodide ion. The answer is  hydrogen bonding of the protic solvent with the fluoride ion. Fluoride will form stronger hydrogen bonds  with the solvent because it is a stronger base. Thus a fluoride ion is hindered by the solvent and must  shed or displace the solvent as the ion is attacking the electrophilic carbon. Iodide forms weaker hydrogen 

Dr. Steven Forsey

14

bonds and more readily displaces the solvent shell in its nucleophilic attack. Thus less energy is needed to  break the hydrogen bonds that are solvating the iodide anion.                          When we do the reactions again but in an aprotic solvent, we find the reactivity is reversed.      Aprotic solvent    Fˉ >  Cl ˉ > Brˉ > Iˉ    In this case reactivity follows basicity because now the halogen is unhindered by the solvent. Thus to  increase the nucleophilicity of a compound we should use aprotic solvents like acetone,  dimethylformamide or DMSO.     An elegant example of basicity versus nucleophilicity is the synthesis of sulfides from thiols using sodium  hydroxide.    RSH + RBr + NaOH Æ RSR + NaBr      (Where RBr is primary)    In this reaction, HOˉ is a stronger base than RSˉ and RSˉ is a better nucleophile than HOˉ.  The proton  transfer between the acid (RSH) and base (HOˉ), is faster than the SN2 reaction between the nucleophile  (HOˉ) and the electrophile (RBr).  Once the thiolate anion is form the weak base, good nucleophile readily  reaction the primary alkylhalide to form the SN2 product.    The table below shows some nucleophiles segregated into categories. It is not possible to do much better  than this as nucleophilicity is a property that depends on the reaction partner. If we change the reaction  partner and thus the energy of the orbitals involved, we will change the stabilization involved as well.     Excellent   Relative  Good  Relative  Fair Nucleophile  Relative  Nucleophile  Rate  Nucleophile  Rate  Rate  NCˉ  Cyanide  126,000  HOˉ Hydroxide 16,000 Clˉ  Chloride  1,000  HSˉ  Thiolate  126,000  Brˉ  Bromide  10,000 CH3COOˉ Acetate  630  Iˉ  Iodide  80,000  N3ˉ  Azide  8,000  Fˉ  Fluoride  80        NH3 Ammonia 8,000  CH3OH  Methanol  1   

 

 

NO2

Nitrite 

5,000 

H2O 

Water 

1 

  Basicity is a thermodynamic property measure by an equilibrium     

 

 

     

 

 

 

K = equilibrium 

Nucleophilicity is a kinetic phenomenon, quantified by comparing rate of reactions    k = rate constant

Dr. Steven Forsey

15

Worked example: Which of the following reactions will react faster in methanol?      O O   a) + Cl S

 

CH3

    O   O + Br b) S   CH 3   O   Analyze: First determine the nucleophile and the electrophile. In both reactions the halogens are the  nucleophiles, the sulfonates are the electrophiles and methanesulfonate is the leaving group for both  reactions. What type of substitution reactions are they, SN1 or SN2. We have a protic polar solvent that  will stabilize the formation of a carbocation. But carbocation formation is very unlikely because the  carbocation intermediate formed would be primary and very unstable.  The leaving group is bonded to a  primary carbon thus the reaction will follow a SN2 pathway. Now look at the nucleophiles. The chloride ion  is a stronger base but the bromide ion is a better nucleophile because it is larger and more polarizable.  Which factor would have a greater influence on the reactivity, basicity or nucleophilicity? Well both do.  Since the chloride ion is a stronger base it will hydrogen bond stronger to the solvent than the bromide  ion. This makes the chloride ion it less nucleophilic. Bromine is a good nucleophile because of its  polarizablility thus reaction b) will be faster than reaction a).    O

δO

a) O H

Cl

H H

S

+

O H

O H

b) H

Br

O

O

O

O

Br

S

δ+

H

CH3

O

H

δ-

H

Cl

O

O O

O

O

CH 3

O

H

H

H

O

S

δ+

H

O

S

+ O

CH 3

CH 3

H O H

    Worked example: Would you expect the reaction between n‐butylbromide and sodium cyanide to react  faster in ethanol of DMSO?    O H

Br

+ NaC

N

    Analyze: This is an SN2 reaction. The cyanide ion is an excellent nucleophile and the alkyl halide is primary.  The reaction will be faster in the solvent that does not hinder and slow down the nucleophilic attack. Thus  the reaction will proceed faster in DMSO than in ethanol. Ethanol is a protic solvent that can form strong  ion‐dipole hydrogen bonds whereas DMSO is an aprotic solvent that will not stabilize the cyanide ion.      CN + Na Br Br + Na N C    

Dr. Steven Forsey

16

1.6 Steric hindrance of nucleophiles in SN2 reactions    For an SN2 reaction to advance to the transition state the nucleophile must get close to the electrophilic  carbon before bonding can occur. Bulky groups adjacent to the nucleophilic atom will hinder this  approach and slow down the rate of reaction. For example consider two oxygen nucleophiles, sodium  tert‐butoxide and sodium methoxide. The nucleophilic oxygen of the methoxide ion is unhindered by  adjacent groups. However, the oxygen of the tert‐butoxide ion is hindered by three methyl groups.        methoxide ion H 3C O         H3C     C O ter t-butoxide ion   H 3C   H 3C   Sodium tert‐butoxide is a stronger base than sodium methoxide because of the electron donating alkyl  groups adjacent to the negatively charged oxygen. However when these nucleophiles are reacted with the  same electrophile we find that the rate of reaction is faster for the methoxide anion.      δδ+   Br + H3C Fast H3C O H 3C O CH3 + Br       H 3C   H3C δδ+   Br CH 3 + C O + Slow H 3C Br C O   H3C H 3C   H3C H 3C     Thus just like a solvent that impedes the approach of  nucleophile and the formation of the transition state,  bulky group adjacent to the nucleophilic atom will slow  down the rate of reaction. The methoxide ion is  therefore a stronger nucleophile than the bulky tert‐ butoxide ion even though the tert‐butoxide is a stronger  base. You may ask wouldn’t the bulkiness of the base  effect it’s base strength as well. In fact it might but in  most cases we find that steric hindrance has little effect  on basicity because basicity generally involves an attack  on an unhindered proton.   

Dr. Steven Forsey

17

Summary    • All unhindered strong bases are good nucleophiles (i.e. CH3Oˉ)and weak polarizable bases are  good nucleophiles (i.e. Brˉ), however small none polarizable weak bases (i.e. CH3OH) are poor  nucleophiles and bulky hindered strong bases (i.e. (CH3)3C Oˉ) are  poor nucleophiles.  • Unhindered electrophiles favor SN2 reactions and hindered  electrophiles favor SN1 reactions.  • Polar protic solvents promote SN1 reactions by stabilizing the  formation of the carbocation intermediate.   • Polar protic solvent decrease the reactivity of nucleophiles in SN2  reactions because of hydrogen bonding with the nucleophile. The  stronger the base the stronger the hydrogen bonding.  • Polar aprotic solvents form weak intermolecular forces with the  nucleophile thus promote SN2 reactions by increasing the reactivity  of the nucleophile.  • Polar aprotic solvents do not solvate anions well because they can  not hydrogen bond thus polar aprotic solvents do not aid in the  formation of a carbocation intermediate in a SN1 reaction. Thus SN1 reactions are unlikely to  occur in polar aprotic solvents    Notice for secondary alkyl halides that either SN2 or SN1 reactions can occur. Thus by choosing the  appropriate solvent and nucleophile we can promote either substitution mechanism.    Worked example:  Do the reactions given below, follow a SN2 or a SN1 reaction?    Br +

a)

CH3OH

heat

(R)-2-bromo-4-methylpentane Br b)

+ CH 3SNa

acetone

(R)-2-bromo-4-methylpentane     Analyze: In reaction a) methanol is the nucleophile and the alkyl halide is the electrophile. The alkyl halide  is secondary and sterically inhibits an SN2 reaction. Methanol is a small weak base and thus a poor  nucleophile. A SN2 reaction will not occur. Is a SN1 reaction possible? Yes, the solvent is polar protic and  will help stabilize the formation of a carbocation and anion. Once the carbocation has formed the solvent  becomes the nucleophile (solvolysis). In this case two products are formed because the attack of the  nucleophile can occur on either face of the carbocation to produce a pair of enantiomers.      Br H   heat Br + CH 3OH + CH 3OH       -H + -H +   H3C   H3 C O O     H H3 C   H C 3 H (R)-2-methoxy-4-methylpentane (S)-2-methoxy-4-methylpentane

Dr. Steven Forsey

18

In reaction b) the methanethiolate anion is the nucleophile and the alkyl halide is the electrophile. The  alkyl halide is secondary and sterically inhibits the attack by a nucleophile. Will a SN1 reaction occur? Not  likely because the solvent does help stabilize the formation of a salt. Actually the solvent decreases the  stability of an anion and thus increases its nucleophilicity. Is the negatively charged sulfur atom a good  nucleophile? Yes it is. The thiolate anion is a polarizable weak base and is thus a good nucleophile. This  will be a SN2 reaction. Since the attack occurs on a stereogenic carbon inversion will occur to produce a  chiral product that is optically active.     δ-

H 3C

Br δ+

+

H3C S Na

S +

acetone

Na

Br

+

(S)-methyl(4-methylpentan-2-yl)sulfane

 

 

2.0 Elimination Reactions of Haloalkanes: E1 and E2 Mechanisms    Haloalkanes can undergo an elimination reaction, in which a β hydrogen atom and a halogen atom are  removed from the molecule.  As is the case for substitution reactions of haloalkanes, elimination reactions  of haloalkanes can occur by different mechanisms.  If the rate‐determining step is unimolecular, then the  mechanism is called E1. If the rate‐determining step is bimolecular, the mechanism is called E2.  In this  section, we shall explore these mechanisms in some detail and discuss the competition that occurs  between elimination and substitution reactions.    Elimination General Reaction H β α

Base - B Br

+

B

H

+

Br

 

2.1 E1 Mechanism    We now know that an attacking species can either act as a base or a nucleophile. The attacking species in  all of the reactions we examined so far either attacked exclusively as a base or a nucleophile. However life  is hardly ever so black and white. For  H3C H 3C example when 2‐bromo‐2‐methyl  CH3 + Br C Br C propane is dissolved in methanol the  H 3C H 3C expected solvolysis reaction occurs,  H3C CH 3OH 2-bromo-2-methylpropane however a second product is also  OCH3 formed, 2‐methylpropene (19%). Kinetic  H H 3C studies show that the formation of the  C + H st H3C alkene follows 1  order kinetics and the  + H C C CH3 rate is dependent only on the alkane.  H 3C H H 3C The second product is formed by the  2-methoxy-2-methylpropane 2-methylpropene elimination of HBr from the substrate  (81%) (19%) and since the reaction follows first order  kinetics, this is called an E1 reaction.  SN1 E1 Substituting -OCH 3 Elimination of HBr   and removing -Br        

Dr. Steven Forsey

19

H 3C H3C H3C

But how and why is the reaction occurring? Let’s look at the mechanism. After the formation of the  carbocation, methanol can act like a nucleophile and produce the SN1 product. But methanol is also a  weak base, thus after the formation of the intermediate methanol can also abstract a proton to produce  the alkene.      CH 3 H CH3 O O   H 3C -H SN1 mechanism CH3OH C CH3 + Br   C C H 3C H3C   H3C CH 3 CH3   H 3C H3C C Br   H H H3C H E1 mechanism   H3C CH3OH C C + H3C O C CH 2 + Br   H H3C H   H3C     Thus when the carbocation is formed a mixture of SN1 and E1 products are produced. It is difficult to  influence the ratio of SN1 and E1 products because they both proceed through the same intermediate.  However, generally tertiary alkyl halides produce a mixture of products with the major product being the  substitution product. This is because it takes less energy to form a sigma bond in a SN1 reaction than it  does to form a new base‐hydrogen bond, break the carbon‐hydrogen bond and form a new π bond i.e.  the more bond changes in the E1 reaction increases the barrier to the reaction compared to a SN1  reaction. To increase the amount of the elimination product your could increase the temperature of the  reaction which would increase the number of molecules with enough energy to surmount the energy  barrier of the E1 reaction but this would not stop the SN1 reaction from occurring and thus a mixture of  products would still form. A stronger base could also be used but a mixture of products is still produced  because a strong base is also generally a good nucleophile. Thus the ratio of SN1 and E1 products remains  approximately the same.                                           Synthetically this method is not widely used because mixtures of products are produced and other  methods can be employed to obtain a major product.    

Dr. Steven Forsey

20

2.2 E2 Mechanism    What reactions conditions do we need to produce the elimination product as the major product? As  stated, increasing the base strength may increase the yield of the E1 product but if a carbocation is  formed a substitution product will also be produced. What would happen if we increased the base  strength to such an extent that the rate of abstracting a proton was greater than the rate of formation of  the carbocation intermediate? What type of reaction mechanism would this follow? Let’s do an  experiment. Since we do not want a substitution reaction to occur we should choose a tertiary substrate  such as 2‐bromo‐2‐methyl propane. If we then combine 2‐bromo‐2‐methyl propane with a strong base,  what product would be formed and what does the kinetics tell us about the mechanism?    When we perform the reaction, 2‐methylpropene is produced and the kinetics follows a bimolecular  reaction. The rate of the reaction is dependent on both the substrate and the base.    H3C H3C

C

Br + CH 3CH2O Na

H3C

CH 3CH2OH

H C

H3C

C H

H3C

 

 

Rate = k[(CH3)3CBr][CH3CH2Oˉ]    This means that the transition state involves both species and a carbocation intermediate does not form.  Since this is a bimolecular elimination reaction that occurs in one step it is abbreviated as E2, for  Elimination, bimolecular.                                 Notice that the reaction condition uses a polar protic solvent that can stabilize the formation of a  carbocation. Why does a carbocation not form and produce SN1/E1 products? Well, it might if you use a  low concentration of the strong base or perform the reaction at a reduced temperature.      H3C H 3C

C

H3C

Br + CH3CH2O Na

CH3CH 2OH

H 3C C

25oC

H3C

H +

C H

H3C Mainly E2 (91%)

H 3C H3C

C

OCH2CH3 SN1 (9%)

    But if the reaction conditions are done correctly with a slight excess of the strong base and at higher  temperatures the E2 reaction will dominate. This is because the strong base is very reactive and wants to  abstract a proton or react with an electrophilic carbon to form a weaker acid‐base pair. Since the SN2  reaction can not occur with the tertiary alkyl halide, the strong base will abstract a proton and follow the 

Dr. Steven Forsey

21

fast exothermic E2 reaction pathway before a carbocation can form. Remember the first step in SN1/E1  reactions is an endothermic process that produces an unstable intermediate that is slow to form.     Thus if two reaction pathways are possible the fast exothermic reaction will dominate the slow  endothermic reaction. 

  3.0  How to determining if an SN2, E2, SN1 or E1 reaction will occur with Primary and Secondary          Alkyl Halides.     So far we have discussed what happens when a strong or weak base is added to a tertiary alkyl halide to  form E2 and SN1/E1 products respectively. What is the ratio of products when a strong base or a weak  base is reacted with a primary or a secondary alkyl halide? Which reaction dominates SN2, E2 or SN1/E1?  Let’s consider a series of experiments and find out what happens and then rationalize the results by  investigating the attacking species (nucleophile/base), the species being attacked (electrophile/acid) and  the solvents.    1) CH3CH 2CH 2Br + CH3OH Primary

No Reaction

Poor nucleophile Weak base

  In the first experiment no reaction is observed because methanol is a weak base and a poor nucleophile.  Methanol is not reactive and the only possible reaction that methanol may enhance because it is a polar  protic solvent, is the formation of a carbocation. However primary carbocations are very unstable and  unlikely to form in these conditions. Thus no reaction is observed.   

    In the second reaction the attacking species is a good nucleophile and is a weak base. The electrophile is a  primary alkyl halide, thus SN1/E1 reactions will not occur since primary carbocations are unstable and will  not form – especially in an aprotic solvent. What about E2 and SN2 reactions. Since the attacking species is  a weak base E2 products are not formed but because it is a polarizable good nucleophile a SN2 reaction  readily occurs on the unhindered primary electrophilic carbon.   

    In reaction 3 reaction the substrate is the same but now the attacking species is both a good nucleophile  and a strong base thus both SN2 and E2 reactions are possible. In this reaction we find that the SN2  reaction dominates because there is little steric interaction around the electrophilic carbon, however  because the ethoxide ion is a strong base a minor E2 product is formed.   

 

Dr. Steven Forsey

22

    In the fourth experiment the substrate is primary however, there is β branching close to the electrophilic  carbon. Branching this close the α carbon sterically interferes with the attack of the nucleophile and  impedes the reaction. Since the nucleophile is also a strong base the elimination reaction becomes  dominates.    

  In the experiment 5 the attacking species is sterically hindered and even though the electrophile is  primary the steric interaction caused by the branching of the nucleophile greatly increases the energy  barrier or activation energy of the SN2 reaction. Since it is also a strong base the E2 reaction becomes the  major pathway.     Notice, in reactions 3, 4 and 5 polar protic solvents were used which promotes SN1/E1 reactions. Will an  SN1/E1 reaction occur? No. As seen in reaction 1 in which no reaction occurs with the polar protic solvents  and a primary alkyl halide.      The reaction of secondary alkyl halides with nucleophiles and bases cause students the most problems  because they can undergo both types of substitution and elimination reactions. Let us examine some  experiments and discuss the results.   

    In experiment 6 the attacking species is a weak base and a poor nucleophile thus we would not expect a  SN2 or E2 reaction. However, water will help stabilize the formation of a secondary carbocation  intermediate. Secondary carbocations are not very stable thus heat is needed to make this reaction  proceed to the SN1/E1 products. 

    In this reaction we are using a better nucleophile than water that is still a weak base. A weak base does  not favor elimination reactions. Also, the solvent is acetone which is a polar aprotic solvent that enhanced  the nucleophilicity of the attacking species and promotes SN2 reactions over SN1 reactions. Thus we  observe approximately 100% of the SN2 product.   

Dr. Steven Forsey

23

Br 8)

CH 3CHCH 3

+

Secondary

H3C

CH 3CH2OH

CH 3CH2O Na

OCH 2CH 3

Good nucleophile Strong base

C

+

CH3CHCH3

H

SN2 (13%)

H C H E2 (87%)

  In the final reaction we are using a good nucleophile that is also a strong base. The secondary alkyl halide  is sterically hindered towards a nucleophilic attack. Thus the E2 reaction dominates. Shouldn’t we also get  SN1/E1 products like what was observed in reaction 6 since we are using a polar protic solvent that  enhances SN1/E1 reactions? The answer is not likely. The fast exothermic SN2 and E2 reactions will occur  before the formation of the unstable secondary carbocation which is a slow endothermic process.   

4.0 Regiochemistry and Stereochemistry   4.1 E2 Reactions with Unsymmetrical Alkyl Halides    In the elimination reactions that we have studies so far only one elimination product was possible  because the alkyl groups bonded to the α carbon of the leaving group were the same. The molecules  were symmetrical and it did not matter which β hydrogen was removed because the same elimination  product would be formed.  For example abstraction of any of the 9 β hydrogens of 2‐bromopropane will  produce only one product, propene.     Br     H H + HOCH3 + OCH3   α + CH3O β β   H H H H   symmetrical   However, in many cases more than one elimination product is possible because the molecule is not  symmetrical. For example when 2‐bromobutane is reacted with sodium methoxide in methanol three E2  products are possible, one alkene that has the double bond at the end of the carbon chain, 1‐butene and  two with internal double bonds, cis‐2‐butene and trans‐2‐butene. 1‐Butene is a constitutional isomer of  the two internally double bonded alkenes and the cis/trans isomers are stereoisomers, more specifically  diastereomers. To obtain the constitutional isomers abstraction of the hydrogens must have occurred on  different carbons as shown below.  Br H CH3 O

+

β H

α

H

β

H

1-butene H

Br β

H

α

18%

H β +

CH 3O H

H H tr ans-2-butene 67%

H

H

cis-2-butene 15%

    Thus two different regions of the molecule where involved in the reaction mechanism to create the  constitutional isomers. This is called regiochemistry and this reaction is also regioselective, meaning that  the reaction leads to the preferential formation of one constitutional isomer over another. For this  example the internal double bounded alkenes are formed preferentially over the terminally double  bonded 1‐butene.     total internal double bond = 82%

Dr. Steven Forsey

24

To determine if constitutional isomers will form, label the β carbons and look at the groups. If they are  different then constitutional isomers are possible. If they are the same then the same product will form.  Another possibility is that the β carbon has no hydrogens on it. In this case an elimination reaction can not  occur.     Consider the following reaction between 2‐bromo‐2‐methylbutane and OH−.      H H3CH 2C   Less highly C C   substituted H alkene H 3CH2C   H3C   − − H2O + Br + C Br + OH 2-methyl-1-butene H 3C   H 3C   More highly CH 3 H 3C substituted   C C alkene H   CH 3   2-methyl-2-butene   There are two groups of hydrogen atoms that can be eliminated.  If a hydrogen from one of the methyl  groups (shown in red) is removed in the elimination reaction, then the product is 2 methyl‐1‐butene.  If a  hydrogen from the ethyl group (shown in blue) is eliminated, then the product is 2‐methyl‐2‐butene.   Which product is the major product?  More often than not, the major product will be the one that is most  stable    In general, more highly substituted alkenes are more stable than less highly substituted alkenes.  The  2 more highly substituted alkenes have fewer hydrogens bonded to the sp  carbons, so another statement  of Zaitsev’s rule is:  The smaller the number of hydrogens bonded to the sp2 carbons of an alkene, the  greater is its stability.  According to Zaitsev’s rule, the major product obtained from the reaction of 2‐ bromo‐2‐methylpropane and OH− will be 2‐methyl‐2‐butene (with only one hydrogen atom bonded to the  sp2 carbons).     Increasing stability of the alkene due to increasing substitution is attributed the  electron donating ability of the alkyl groups through hyperconjugation in which  adjacent sigma bonds contribute electron density to the π bond. This is similar to  the trend seen in carbocation stability. Also bulky alkyl groups like to be as far as  apart as possible. This is better accomplished with a sp2 hybridized carbon than a  sp3 hybridized carbon that has bond angles of 120o and 109.5o respectively.      H H H R H R R R   < < < CH2 CH2 < RCH CH 2 < C C C C C C C C   R cis R tr ans H R R R R R     Relative Stability of Alkenes     The reaction between 2‐bromo‐2‐methylbutane and OH− to form 2 methyl‐1‐ butene and 2‐methyl‐2‐butene is an example of kinetic control of a reaction.   The trisubstituted alkene‐like transition state is more stable than the  disubstituted transition state and thus has a lower free energy of activation.  Since more molecules in the system will have enough kinetic energy to  surmount the lower energy barrier than the higher energy barrier the more  stable product should form at a faster rate. This relates a thermodynamic 

Dr. Steven Forsey

25

property to a kinetic rate but in most cases this is what is observed. The more stable product is formed  faster and is the major product formed.                                        From the chart of relative stabilities of alkenes given above we see that the trans isomer is more stable  than the cis isomer, this is because the alkyl groups of the cis isomer are sterically close to each other and  is energetically unfavorable. This observation brings us back to our reaction with 2‐bromobutane and  sodium methoxide in which three products were formed. We now understand that the compounds with  the internal double bond will be favored because they are more substituted and the trans stereoisomer  will be the most abundant because it is the most stable of the three isomers. But we should ask the  question, how are the two stereoisomers formed.    First we must look at the  E2 mechanism more  closely. For an E2  reaction to occur the  β hydrogen and the  leaving group must be in  the same plane. This is  because in the transition  state, as the hydrogen  and bromine atoms are  leaving the carbons are  changing hybridization  3  2 from sp to sp  and for a  new π bond to form the  developing p orbitals  must be in the same  plane. Remember  π bonds are created  from the sideways  overlap of two p  orbitals.     

Dr. Steven Forsey

26

Now consider the elimination reaction of 2‐bromobutane that produces the two stereoisomer, cis and  trans‐2‐butene. There are two different β hydrogens that can be removed to produce the internal double  bond and depending on the molecules conformation, different alkenes will be produced. Therefore this  reaction is stereospecific. In the diagram given below if the blue hydrogen is removed the trans isomer is  produced. If we change the conformation so that, the pink hydrogen is in the same plane as the bromine  the cis isomer is produced.   

    To determine the stereochemistry of the reaction it is best to redraw the structures as Newman  projections. In the Newman projections given below we see that when the methyls are anti the trans  isomer is produced and when the methyls are gauche the less stable cis isomer is produced.                                     Worked example: Question: Predict the elimination products of the following reaction. Which alkene  would be the major product?      Br     CH 3ONa / CH 3OH         Analyze: The elimination reaction is performed with a strong base, so we know this is an E2 reaction. Next  identify the β carbons. There are two β carbons with different groups attached to them, thus the 

Dr. Steven Forsey

27

regiochemistry of the reaction will produce two different constitutional isomers. But we must also be  concerned with the stereochemistry of the internal double bond because (E) ‐ (Z) isomers are possible.  However, notice that there is only one β hydrogen, thus only one stereoisomer will be produced. Which  one is it? It is best to draw the Newman projection to determine the stereochemistry.    First determine the terminal alkene    Br     H CH3O β   H β   CH   H H 3 (R)-3-methyl-1-pentene     Next redraw the diagram as a Newman projection. To do this, in your minds eye look down the α − β  carbon‐carbon bond. The pink β methyl is pointing down and the ethyl group is up. The red hydrogen and  the methyl group are on the same side and the bromine and the blue hydrogen are on the same side.  Make the Newman projection. Next rotate the diagram so that bromine and the β hydrogen are anti to  each other. This is the conformation that produces the double bond. Notice that the ethyl and the pink  methyl are on the same side and the red hydrogen and the black methyl are on the same side. When you  draw the alkene keep this orientation.       looking down H3C CH2CH 3   Br H carbon-carbon bond CH2CH 3 Br   H3C rotate -HBr H Br α   β α CH β 3 H CH 3 H CH3 CH 3   H β H H  CH 3 CH 3 CH 3O (Z)-3-methyl-2-pentene β     The product formed from this reaction will be (Z)‐3‐methyl‐2‐pentene. This is the major product because  it is more substituted than (R)‐3‐methyl‐1‐pentene.    H3C  

4.2 SN1/E1 reactions and  Unsymmetrical Alkyl Halides    The regiochemistry and  stereochemistry is very important in  the reaction of unsymmetrical alkyl  halides under SN1/E1 conditions. For  example the reaction of (2‐ bromobutan‐2‐yl)benzene produces  5 different products. Two  stereoisomers, (R) and (S)  enantiomers, and three alkenes in  which two are cis and trans  diastereomers. Because of the many  products that can form with SN1/E1  reactions, SN1/E1 reactions are not  used frequently in synthetic organic  chemistry.  

O

β

β

H H

α

C

C

H

SN1

no β hydrogens

(R) H3C O

-H+

C

H 3C

CH2CH 3

C 6H 5

CH3

H C

H CH 3OH E1

H 3C

H

C

C (Z)

H

C 6H5

H

C

(S) H

H 3CH 2C C

CH 3 C

CH 3OH

H

C

H

C6H5

(E)

C 6H 5

CH 3 C

H 3C

C

E1

H 3C

H 3C

H

C

HOCH3 H

C 6H5

-H +

CH 3OH

CH3

H3CH 2C

H3C

-Br

E1

Dr. Steven Forsey

SN 1

C

H

CH 3OH heat

Br

C H

C

H

28

5.0 Carbocation Rearrangement and SN1/E1 reactions    Another potential complication with SN1 and E1 reactions is the rearrangement of the carbocation  intermediate to form more stable intermediates before the SN1 or E1 product is formed. For example  when 2‐bromo‐3‐methylbutane is heated with water the major SN1 product is not 3‐methyl‐2‐butanol but  2‐methyl‐2‐butanol. This product was produced by the rearrangement of the carbocation through the  movement of a hydrogen and its two electrons. This is called a hydride shift.     CH3

CH3 H3C

C

CH

H

Br

H 2O SN1

CH3

H 3C

C

(-HBr)

CH3 CH3 + H 3C

CH2

OH 2-methyl-2-butanol

2-bromo-3-methylbutane

C

CH

H

OH

CH3

3-methyl-2-butanol

major

minor

  How did the hydride shift occur? Let us look at the mechanism. The first step is the formation of the  secondary carbocation. The carbocation is stabilized by hyperconjugation or the donation of electron  density through adjacent sigma bonds.  hyperconjugation H

CH3 H H3C

C H

CH Br

CH 3 H 3C sp3

C

C

H H

H

sp3

C

H3C

+ Br

sp2

  The next step in the mechanism is the transfer of a hydrogen and its two electrons to the electron  deficient carbocation. There are two possible hydride shifts that could occur. The first conceivable hydride  shift is the shift of the blue hydrogen in the diagram below to produce a more unstable primary  carbocation. This energetically not favored and will not occur under normal conditions. The shift of the  red tertiary hydrogen to the electron deficient carbon would produce the more stable tertiary  carbocation, and this is what is observed. The hydride shift is very fast and is generally much faster than a  SN1 or E1 reaction because this is an intramolecular rearrangement that occurs within the molecule to  create a more stable compound, unlike a SN1/E1 reaction which involves the intermediate colliding with  another molecule. After the rearrangement to a more stable intermediate an SN1 reaction occurs to form  the major product.  H H     H 3C C C hyperconjugation CH 2   CH 3 H b H H   H CH3 b 1 o carbocation a o H   less stable than 2 H C C C H 3C CH H CH3 C H C H   H H 3C H (H3 C) 2HC a o  H Br   H3 C 1 carbocation H H 3C C C CH 2   + Br CH3 H   H2 O o   3 carbocation hyperconjugation more stable than 2 o   H   H C CH3 H H H   OH H H O H H H C C H 2O H3 C   H3 O + H3 C C C CH2 C H 3C C C CH 2 H 3C   H CH 3 H

Dr. Steven Forsey

CH3 H

o 

H

3 carbocation

29

Anytime a carbocation forms there is the possibility of a rearrangement. The rearrangement occurs to  form the more stable carbocation and does not only involve the movement of a hydrogen but also methyl  groups or whole alkyl groups. Students often ask how do you know what shifts the hydrogen, a methyl or  a whole alkyl group. The answer is that the molecule will always rearrange to form the most stable  carbocation. What ever you move the carbocation must become more stable. If it does not then the shift  does not occur. Given below is an example of a methyl group shift.    CH3 H 3C

C

CH3 CH

CH3

H 2O

H 3C

C

CH 3 CH

SN1

CH3 Br

+

CH3

CH3 methyl shift

H3C

C

Br

CH 3

CH 3 3o carbocation

2o carbocation

3-bromo-2,2-dimethylbutane

CH

H2O H

H O

OH H2O H 3O

+ H3C

C

CH

CH 3

CH3 CH3 2,3-dimethyl-2-butanol

   

H3C

C

CH

CH3

CH 3 CH 3

 

6.0 Sterically Hindered nucleophile/base     Zaitsev’s rule is a useful guideline but, as is often the case, there are important exceptions.  In the  examples above, the formation of the most highly‐substituted alkene requires that the base attack a  hydrogen atom bonded to a secondary or tertiary carbon. Access to the hydrogen atoms on these carbons  is hindered by the adjacent groups.  Small nucleophiles, such as OH− or CH3O−, can get past the groups but  larger nucleophiles, cannot.  Consequently, larger nucleophiles such as (CH3)3CO−, which are also poor  nucleophiles will preferentially attack the more exposed hydrogens yielding the less stable and least  highly substituted alkene.  This is called the Hofmann rule. The transition state leading to the more stable  product is increased in energy by steric interference with the bulky base and the reaction produces the  thermodynamically less favored isomer           CH 3 H3C CH3 H3CH2C   CH3CH2ONa, CH3CH2OH, 70oC C C + C CH 2 CH 3CH 2CCH 3   -HBr H CH3 H3C   Br 30% 70%   2-methyl-2-butene 2-methyl-1-butene 2-bromo-2-methylbutane     CH 3 H3C CH3 H3CH2C   (CH 3) 3COK, (CH 3)3COH C C + C CH 2   CH 3CH 2CCH 3 -HBr   H CH3 H3C Br   27% 73% 2-methyl-1-butene 2-methyl-2-butene 2-bromo-2-methylbutane    

Dr. Steven Forsey

30

                                           

7.0 Overview    

When determining if a reaction will proceed through a SN2, SN1, E2 or E1 mechanism you must consider  both the nucleophile and the electrophile. You must consider the nucleophiles nucleophilicity, basicity  and if it is unhindered or hindered. You must determine if the electrophile is sterically hindered or  unhindered towards a nucleophilic attack. Will the electrophile undergo cleavage to form a carbocation  intermediate? What effect does the solvent have on the reaction? All of these factors must be considered  and this is what makes this section of organic chemistry difficult for many students. The follow is a  stepwise thought process that can be used to determine if the reaction will proceed through a SN2, SN1, E2  or E1 mechanism. I do not necessarily follow this order but I do think about all of the concepts given  below when answering a question or making up a question.     Step 1   Put delta and full charges on all atoms. Put lone pairs on the atoms and identify chiral  atoms.   Step 2   Determine the attacking species that donates electrons (nucleophile or base) and the  species that can accept the electrons (electrophile or acid)  Step 3    Classify the electrophile as primary, secondary or tertiary  Step 4    Classify the attacking species as a strong or weak nucleophile  Step 5     Classify the attacking species as a strong or weak base  Step 6    Classify the attacking species as unhindered or hindered  Step 7    Classify the solvent as protic or aprotic  Step 8  At this point you will be able to say if the reaction will preferentially undergo a SN2, E2  or SN1/E1 mechanism. Now think about how the mechanism will proceed. Identify the  alpha and beta hydrogens and use arrows to determine the substitution and elimination  products that will form depending on what you have decided. Always think about the  regeochemistry and the stereochemistry of the reactions. Also think about the relative  stability of the alkene products, if they form. You must also always consider the  products that are formed because no reaction is also an option. For the reaction to  proceed to form products the leaving group must be a weak base and the products  formed must be a weaker acid/base pair than the reactants.  

Dr. Steven Forsey

31

        Substrate 

Possible  Reaction          Explanation 

   

CH 3X

       

RCH2X

Methyl 

o Primary (1 ) 

SN2 

SN2  E2  SN2: Main reaction  with strong  nucleophiles (e.g.,  RSˉ, Iˉ, ˉCN) or  strong bases (e.g.,  ROˉ). The alkyl  halide is sterically  unhindered and will  readily undergo an  SN2    E2: An E2 reaction  will mainly occur  with a hindered  strong base (e.g.,  (R3COˉ)    SN1/E1 does not  occur because a  primary carbocation  will not form 

SN2: Sterically  unhindered  electrophile  easy access for  nucleophilic  attack    An elimination  reaction cannot  occur 

       

R R

CH

X

Secondary (2o) 

         

R R

C

X

R

Tertiary (3o)  SN1/E1   SN2, E2,   SN1/E1  E2  SN2:  main reaction when  SN1: main reaction if a weak  using good  base/poor nucleophile (e.g.,  nucleophiles/weak bases  ROH) is used in a polar  (e.g., RSˉ, Iˉ, ˉCN, RCO2ˉ). An  protic solvent (e.g., ROH).  aprotic solvent. (e.g.,  Solvent is most likely the  acetone, DMF,THF) enhances  nucleophile.  E1 minor  the reactivity of a nucleophile  products will also form.    Remember to think about  E2 internal double bond:  regiochemistry and  Main reaction when an  stereochemistry. Anytime a  strong base (e.g., ROˉ) is  carbocation forms  used. Do not forget (E) and  rearrangement can occur  (Z) isomers may form       E2: Main reaction with a  SN1: main reaction if a weak  strong base (e.g., ROˉ,  base/poor nucleophile (e.g.,  R3COˉ) Remember to think  ROH) is used in a polar protic  about regiochemistry and  solvent (e.g., ROH). Solvent is  stereochemistry    most likely the nucleophile.   An SN2 reaction can not  E1 products will also form.  occur because of steric  Remember to think about  interaction. The nucleophile  regiochemistry and  is completely blocked from  stereochemistry. Anytime a  a nucleophilic attack with a  carbocation forms  tertiary alkyl halide  rearrangement can occur 

  

Dr. Steven Forsey

32

Worked examples: For each of the following reactions determine if the reactions will follow a SN2, SN1, E2  or E1 reaction mechanism. Give all possible products and indicate the major product.      NaSCH3 Br   a) acetone       CH 3ONa/CH 3OH b)     Br     c) NaCN   acetone   Cl   Br     CH 3 CH 3OH   d)   O       Analyze:   Reaction a)    δStep 1       Na SCH 3 Br   a) acetone δ+   Step 2   The negatively charged sulfur compound (an alkanethiolate) can either act as a  nucleophile in a substitution reaction or a base in an elimination reaction.  Step 3  The electrophile is primary and will readily undergo a SN2 reaction and will not form a  primary carbocation.  Step 4    The negatively charged alkanethiolate is a good nucleophile, polarizable.  Step 5     The alkanethiolate is a weak base.  Step 6    The alkanethiolate is unhindered.   Step 7  The solvent is aprotic and promotes SN2 reactions. Will not stabilize the formation of a  carbocation  Step 8  The alkanethiolate ion is a strong nucleophile that is attacking an unhindered primary  alkyl halide. The dominate reaction will be a SN2 reaction. The E2 product will be very  minor because the alkanethiolate is a weak base. However, since the question asked for  all possible products the mechanism for the SN2 and E2 reactions are given.    Both reactions could proceed as written. The bromide ion is a good leaving group and is  a weaker base than the alkanethiolate.        δ  S Br Br + Na + δ+ a)   acetone   S 2 major product N

SCH 3

H

H Br

acetone

+ H SCH3 +

Br

+ Na

E2 minor product

Dr. Steven Forsey

33

Reaction b)    Step 1           Step 2  

δ+

δ-

Step 4    Step 5     Step 6    Step 7 

Step 8 

β

CH3OH

Br

β α

δ+

b) (S)

CH 3O

Na

CH3OH

Br

δ-

+

Br

+

Na

SN2 minor product

OCH3 (R)

OCH 3

H β

Na

The negatively charged methoxide ion can either act as a nucleophile in a substitution  reaction or a base in an elimination reaction.  The electrophile as secondary. The reaction may undergo SN2, E2, or SN1/E1 reactions  depending on the conditions.  The methoxide ion is a good nucleophile.  The methoxide ion is a strong base  The methoxide ion is unhindered  The solvent is protic which promotes the formation of a carbocation; however the  formation of a carbocation is not likely since a strong base is present and a fast SN2 or E2  exothermic reaction will occur dominate over a slow endothermic process.  The attacking species is both a strong base and a good nucleophile but because it is  attacking a sterically hindered secondary alkyl halide an E2 reaction will dominate.  Determine the products being careful of the stereochemistry and regeochemistry of the  reactions. Since the question asked for all possible products the mechanism for both the  SN2 and E2 reactions are given. 

Step 3 

                                                 

CH 3O

b)

H α

β

+ H OCH 3

CH 3OH

H

+

Br

+

Na

E2 product

Br

CH 3O

β CH 3

H C β

H 3C

H H H 3C

C β

α C

+ H OCH3

+

Br

+

Na

E2 product

+ H OCH 3

+

Br

+

Na

E2 product

CH3OH cis

Br

H CH3O

H

C α β CH 3

H CH3OH

Br

tr ans

The mechanism has shown that three E2 products are possible. Since the base is  unhindered the base will have not suffer significant steric interaction in reaching the  hydrogens on the internal beta carbon. Thus the internally double bonded compounds  will form more readily since they are more stable. The trans product is the most stable  alkene and will be the major product formed. Both substitution and elimination  reactions could proceed as written. The bromide ion is a good leaving group and is a  weaker base than the methoxide ion. 

Dr. Steven Forsey

34

Reaction c)    Step 1           Step 2  

c)

Na CN acetone

δ- Cl

The negatively charged cyanide ion can either act as a nucleophile in a substitution  reaction or a base in an elimination reaction.  The electrophile is secondary. The reaction may undergo SN2, E2, or SN1/E1 reactions  depending on the conditions.  The attacking species is a strong nucleophile  The attacking species is weak base (pka of HCN = 9.1, pKb of ˉCN = 4.9)  The attacking species is unhindered  The solvent is aprotic and promotes SN2 reactions and will not stabilize the formation of  a carbocation.   The major reaction pathway will be SN2. The alkyl halide is secondary and sterically  hindered, however, the attacking species is a very good nucleophile and a weak base  and will preferentially attack a carbon center. The SN2 reaction will dominate and the E2  products will be minor. Determine the products being careful of the stereochemistry  and regeochemistry of the reactions. Since the question asked for all possible products  the mechanism for the SN2 and E2 reactions are given. 

Step 3  Step 4    Step 5   Step 6    Step 7  Step 8 

                                                 

(R) δ+

(S)

 

β (R) c)

β

δ+ α

(S)

Cl

(S)

Na CN

S N2 major product

CN

β

(S)

H

+ H CN +

Cl

+

Na E2 product

+ H CN +

Cl

+

Na

E2 product

+ H CN +

Cl

+

Na

E2 product

acetone

Cl NC H C β

Na

H α

H

+

CN

δH

Cl

+

acetone

β

(S)

α C

H

β CH3

H acetone

CH 3 (E)

(S)

Cl

H

H

NC H

H H

C β

α C

H

β CH3

H H (S)

Cl

acetone

(Z) CH 3

Both substitution and elimination reactions could proceed as written. The bromide ion is  a good leaving group and is a weaker base than the cyanide ion.    

Dr. Steven Forsey

35

Reaction d)    Step 1             Step 2   Step 3    Step 4    Step 5     Step 6    Step 7 

δd)

δ+ (R)

CH 3

δ+ δ- δ+ CH3OH

O

Methanol potentially can act either as a nucleophile or a base  The electrophile is tertiary. A SN2 reaction can not occur  The attacking species is a weak nucleophile  The attacking species is a weak base. An E2 reaction will not occur  The attacking species is unhindered   The solvent is protic and promotes SN1 reactions through the stabilization of the  carbocation intermediate. The solvent is also a potential nucleophile.  This can only be a SN1/E1 reaction. Determine the products being careful of the  stereochemistry and regeochemistry of the reactions. For tertiary alkyl halides under  standard conditions the SN1 product is always major. The ratio of SN1/E1 products will  depend on the temperature. 

Step 8 

                                                                 

Br

 

CH3 H3C

Br δ+α

d)

(R)

O

δβ

O

H

δ+ δ- δ+ CH 3OH

β CH3

(R)

CH3

+

O

Br

SN1/E1

β O

SN1 products major

-H+

H

O

CH3

-H+

O

O CH3

H 3C

(S)

H O

O H C

H3 C

CH3

β

β

H

H

H +

H

β

O

O

O H 3C

H

H

H β H3 C

O

H

H

CH3

β

+

β

H O

(Z)

O H 3C

O

H E1 products minor

H β H 3C

O

H

H +

β

β

O

CH3

O

O H3C

H

H

(E)

H3C O H

H

β H3C H3 C

β CH3 β

H +

O H3C

H

O O

Both substitution and elimination reactions will proceed as written. The bromide ion is a  good leaving group and is a weaker base than methanol. 

Dr. Steven Forsey

36

 

8.0 Vinyl, aryl, allylic and benzylic compounds    benzylic H allylic Allylic and benzylic compounds are structurally  Br C H Br C C different than vinyl and aryl compounds and react  3-bromoprop-1-ene H very differently. The halogen bonded to aryl and vinyl  H or allyl bromide (bromomethyl)benzene compounds is bonded directly to the sp2 hybridized  or benzyl bromide carbon. Where as the halogen bonded in a benzylic or  3 allylic compound is bonded to a sp  hybridized carbon  aryl vinyl H Br which is then bonded to the sp2 hybridized carbon.  C Br H Br C Allylic and benzylic alkyl halides are very reactive in  bromoethene H both SN1 and SN2 reactions and vinyl and aryl  or vinyl bromide sp2 bromobenzene compounds are not reactive.    For SN1 reactions the primary factor that determines the rate of the reaction is the relative stability of the  carbocation. Allylic and benzylic carbocations are more stable than tertiary carbocations because they are  resonance stabilized where as tertiary carbocations are stabilized by hyperconjugation. Vinyl and benzyl  carbocations are very unstable because they can not be resonance stabilized. The empty sp2 orbital is 90o  with respect to the π bond and can not interact with the π bond.    H H   allylic Br -Br Br C H C   H H C δ+ C δ+ C C   H resonance stabilized 3-bromoprop-1-ene H H H charge is delocalized onto two carbons H   sp2 or allyl bromide sp3   p orbital H   H H 3C   C stabilized by hyperconjugation - inductive electron donation -Br H C C Br C through σ bonds H   H H3 C not as stabilizing as resonance stabilization H C H   H3 C H H 2-bromo-2-methylpropane     H vinyl H   -Br C C sp2 orbital H   Br H Br C C very unstable bromoethene   sp2 can not be resonance stabilized H H 2 or vinyl bromide sp     Thus the order of reactivity of alkyl halides is:                               

Dr. Steven Forsey

37

Br H sp3

Benzylic and allylic compounds are very reactive in SN2 reactions because the adjacent π bond helps to  stabilize the transition state.  Previously we discussed the mechanism of SN2 reactions and how the high  energy transition state involves both the nucleophile and the electrophile. In the transition state there are  5 groups surrounding the central carbon atom and the carbon atom will take on a trigonal‐bipyramidal  shape with three coplanar groups. The hybridization of the carbon atom must be sp2 with bond angles of  approximately 120o between the 3 coplanar groups.                 2 sp         2 In the transition state of the allylic and benzylic compounds, the adjacent π bond interacts with the sp   hybridized carbon and delocalizes the negative charge. The delocalization of the negative charge helps to  stabilize the transition state and reduces the energy barrier to the reaction. Thus benzylic and allylic  compounds react very quickly in SN2 reactions      Br H Br   H allylic C C H H H Br Nu   H C C C C   H H H H Nu   2 Nu sp   transition state   sp2 hybridized transition state   stabilized by adjacent π bond through delocalization of electrons   The relative rates of reaction for SN2 reactions are:                          

Dr. Steven Forsey

38